Uz ružičasti listopad 

Listopad je mjesec posvećen borbi protiv raka dojke. Svake se godine u to vrijeme širom svijeta održavaju brojne aktivnosti s ciljem osvještavanja javnosti o ovom velikom, ne samo zdravstvenom, problemu današnjice, kako bi se u općoj populaciji potaknula odgovornost prema vlastitom zdravlju i odaziv preventivnim programima, za što ranije otkrivanje bolesti. Također, brojne su akcije usmjerene i na metastatski rak dojke, uznapredovalu bolest, kako bi se u zdravstvenom sustavu, ali i široj društvenoj zajednici, približile potrebe ove posebno vulnerabilne skupine društva. U korak s ostatkom svijeta, i u Hrvatskoj smo proteklih dana i tjedana svjedoci niza aktivnosti koje u prvi plan stavljaju borbu protiv ove teške bolesti. 

Epidemiologija i etiologija raka dojke

Rak dojke je danas najčešći zloćudni tumor na svijetu. S oko 2,3 milijuna novooboljelih godišnje, češći je i od raka pluća. S oko 700 000 smrti godišnje, rak dojke je i najčešći uzrok smrti od zloćudnih bolesti u žena, kao i četvrti najčešći uzrok smrti u žena općenito. Od raka dojke uglavnom obolijevaju žene, dok je samo 1% oboljelih muškog spola. Cjeloživotni rizik za nastanak raka dojke u žena iznosi 12%, dakle, svaka osma žena na svijetu, tijekom svog života, oboljet će od raka dojke. Rizik za nastanak raka dojke pripisuje se brojnim čimbenicima, poput današnjeg sjedilačkog stila života, uz malo kretanja i sportskih aktivnosti, lošem načinu ishrane, uz puno ugljikohidrata i masti, posljedično pretilosti, kao i nizu drugih vanjskih čimbenika, poput određenih štetnih utjecaja iz okoline, ali i unutarnjim čimbenicima rizika, poput određenih hormonskih poremećaja, utjecaja na spolni sustav žene i sl. Tek je maleni udio karcinoma dojke nasljednog tipa. Tada govorimo uglavnom o zametnim mutacijama u BRCA genima. Ipak, u najvećem postotku, čak dvije trećine slučajeva, razlog nastanka karcinoma dojke ostaje nepoznat. 

Primarna i sekundarna prevencija 

Žene s prosječnim rizikom od razvoja raka dojke, dakle, bez poznatih nasljednih ili drugih specifičnih čimbenika povišenog rizika, podliježu standardnim mjerama primarne i sekundarne prevencije. Što to znači? Prvenstveno, to se odnosi na zdrav način života, što je opća preporuka, za cijelu populaciju. Primarna prevencija jesu sve mjere i aktivnosti koje promoviraju zdrave životne navike, od tjelesne aktivnosti, preko uravnotežene prehrane i obroka, optimalne tjelesne mase te zdravog socijalnog i duhovnog života. Sekundarna prevencija podrazumijeva obavljanje redovitih preventivnih zdravstvenih pregleda općeg zdravstvenog stanja, u svrhu ranog otkrivanja promjena i poremećaja funkcioniranja organa i organskih sustava, kako bi se učinkovitim mjerama spriječilo značajnije obolijevanje te kontroliralo nepovoljne promjene. Sukladno tome, sekundarna prevencija raka dojke podrazumijeva podvrgavanje redovnom preventivnom pregledu grudi. Svaka žena bi trebala u određenom trenutku u životu obaviti mamografski pregled, dakle radiološko snimanje dojki, što je najčešće oko 40. godine života. Potom, žene u dobi 50. do 70. godine života i prosječnim rizikom, podliježu redovnom mamografskom probiru u sklopu Hrvatskog nacionalnog programa ranog otkrivanja raka dojke. Ovisno o nalazima navedenih postupaka, upućuju se u dalju obradu ili u dalje redovito praćenje. U žena s dodatnim rizičnim čimbenicima, poput nasljednih, i ukupno povišenim rizikom od nastanka raka dojke, uz navedene standardne mjere preventivnog postupanja, preporučuju se i dodatne, češće i ukupno ranije započete pretrage, poput mamografije, ultrazvučnog pregleda i magnetske rezonancije dojki. Uz navedene radiološke pretrage, često se žene podsjeća na važnost redovitog mjesečnog samopregleda dojki i pazušnih jama. 

Stadiji raka dojke 

Smatra se optimalnim rak dojke otkriti preventivnim mamografskim pregledom. Tako otkriveni tumori uglavnom su manje veličine i u ranijem stadiju, nego što su oni koje se već može napipati ili zamijetiti zbog određenih promjena, poput uvlačenja bradavice i kože, iscjetka iz bradavice, hrapave smežurane kože dojke, otvaranja rane na koži dojke i sl. Što se rak dojke ranije otkrije, veća je šansa za potpuno izlječenje. Vjerojatnost potpunog izlječenja smanjuje se, od najranijih prema uznapredovalijim stadijima bolesti. Tada rizik od povrata bolesti, odnosno napredovanja i udaljenog rasapa bolesti postaje sve izvjesniji. Tumori ograničeni na žljezdano tkivo dojke uglavnom su posve izlječivi. Tumori koji su se iz dojke proširili u limfne čvorove pazušne jame uspiju se potpuno izliječiti u oko polovice slučajeva. Proširena bolest, koja podrazumijeva širenje tumora iz dojke po cijelom tijelu, poput jetre, pluća, kostiju, mozga, uglavnom nije izlječiva i predstavlja smrtonosnu bolest, uz koju je oboljelom značajno skraćen životni vijek.  

Biologija raka dojke 

Osim opisanih stadija bolesti, u raku dojke ključna je i biologija bolesti, odnosno intrinzična svojstva samih tumorskih stanica. Rak dojke nije jedna bolest. Rak dojke je heterogena skupina različitih podtipova zloćudne bolesti podrijetla žljezdanog tkiva dojke. Većina karcinoma dojke, njih dvije trećine, jesu hormonski ovisni tumori. To znači da izražavaju hormonske receptore (estrogenske i progesteronske) i da su nastali i ovise na određen način o utjecaju spolnih hormona. Oko petine karcinoma dojke jesu tzv. HER2 pozitivni tumori. To je specifična, vrlo agresivna vrsta karcinoma dojke, u kojoj tumorske stanice na svojoj površini imaju pretjerano izražen HER2 protein, svojstvo koje im daje izrazitu agresivnost. Treća vrsta raka dojke jest trostruko negativni karcinom, koji se javlja u oko šestine oboljelih. To je bolest u koje nisu izraženi niti hormonski niti HER2 receptor i predstavlja najagresivniju vrstu karcinoma dojke. 

Liječenje ranog raka dojke 

Rani rak dojke liječimo s ciljem potpunog izlječenja. U pristupu liječenju kombinira se kirurški zahvat, sustavna antineoplastična terapija (onkološka farmakoterapija) te zračenje. Mali operabilni tumori uglavnom se najprije operiraju. Potom, ovisno o vrsti karcinoma, definira se dodatno sustavno onkološko liječenje, koje ima za cilj sustavnu zaštitu, dakle sprječavanje povrata bolesti u bilo kojem obliku i bilo gdje u tijelu. Treći korak je zračenje, odnosno radioterapija dojke i pazušnih limfnih čvorova, koja ima zadatak pojačati lokalnu kontrolu, odnosno štititi od povrata tumora na mjesto najvećeg rizika, tamo gdje se već nalazio (operirana dojka i/ili limfni čvorovi). Kirurški zahvat može biti poštedan po dojku i pazušnu jamu, ali i radikalan, što ovisi o nizu karakteristika bolesti i bolesnika. Sustavna onkološka terapija podrazumijeva kemoterapiju, ukoliko je rizik povrata bolesti visok. Nadalje, ovisno o vrsti karcinoma dojke, osim kemoterapije u obzir dolazi i druga vrsta sustavne onkološke terapije. Tako se u hormonski ovisnih tumora uvijek provodi antihormonska terapija u trajanju od nekoliko godina (obično 5-8 godina). U liječenju HER2 pozitivnih karcinoma dojke nužno je uz kemoterapiju primijeniti i ciljanu antiHER2 terapiju. Za dodatno smanjenje rizika danas se, za razliku od liječenja nekoć, navedenim osnovnim vrstama sustavne onkološke terapije još pridodaju i određene ciljane molekule novih lijekova. Tako se u liječenju visokorizičnih hormonski ovisnih karcinoma dojke, nakon provedene kemoterapije, operacijskog liječenja i uvedene antihormonske terapije, u tijek liječenja uvodi i ciljana molekula CDK4/6 inhibitora, u svrhu dodatnog smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti. U liječenju trostruko negativnih karcinoma danas se zna da se bolji rezultat, u odnosu na samu kemoterapiju, postiže pridruživanjem imunoterapije. U liječenju nasljednih karcinoma dojke, onih s prisutnom zametnom BRCA mutacijom, danas se preporučuje primjena ciljane terapije PARP inhibitorom. Radioterapija obično je treći korak, nakon operacije i definiranja sustavne onkološke terapije i radioterapijski onkolog definira koliki opseg/područje je potrebno zračiti, ovisno o karakteristikama tumora, kao i samog bolesnika. 

Neoadjuvantni pristup liječenju ranog raka dojke 

U odnosu na tijek liječenja u prošlosti, koji se odnosio na operaciju i potom sustavnu onkološku terapiju i zračenje, danas se sve više primjenjuje, preporučuje i ističe kao novi zlatni standard u pristupu, tzv. neoadjuvantno liječenje. Neoadjuvantno liječenje predstavlja primjenu uglavnom sustavne onkološke terapije prije operacijskog zahvata. Razlozi za takav redoslijed u liječenju jesu što ranije izlaganje sustavnoj onkološkoj terapiji, mogućnost praćenja odgovora na terapiju (jer je tumor još uvijek u tijelu i mogu se detektirati promjene koje uzrokujemo terapijom), kao i optimalan kirurški zahvat nakon utjecaja sustavne terapije (mogućnost deeskalacije s radikalnog na poštedniji operacijski zahvat dojke i pazušne jame). U prošlosti je neoadjuvantni pristup bio rezerviran uglavnom za lokalno i lokoregionalno uznapredovale tumore, koje se nije moglo primarno optimalno operirati. Danas se zna kako je neoadjuvantni pristup poželjan u gotovo svim situacijama u kojima je potrebno primijeniti kemoterapiju, a osobito u visokorizičnih, agresivnijih vrsta raka dojke, koje paradoksalno i najbolje odgovaraju na terapiju. Postizanje potpunog patološkog odgovora na preoperativnu terapiju, što znači potpuno otapanje tumora u dojci i pazušnoj jami, u ovim slučajevima uglavnom znači i dugoročno bolju prognozu i veću šansu za izlječenje. 

Metastatski rak dojke 

Proširena bolest podrazumijeva širenje (metastaziranje) karcinoma dojke iz dojke i prvih limfnih čvorova (intramamarno ili u pazušnoj jami) u udaljene dijelove tijela. Metastatska bolest može biti različitog obujma. Tako se za tek nekoliko utvrđenih metastaza u tijelu (obično do najviše pet) bolest naziva oligometastatskom, i takva se razlikuje od prave metastatske bolesti, što podrazumijeva veliki obujam bolesti razasut po tijelu, poput širenja u jetru, pluća, kosti, mozak, udaljene limfne čvorove prsišta, trbuha i zdjelice itd. Iako se danas radi na pokušaju postizanja potpunog nestanka, odnosno trajnog izlječenja, i u slučaju oligometastatskog raka dojke koji nema više od 3 do 4 sekundarizma, rezultati su vrlo skromni. Proširena bolest nije izlječiva. Liječenju se pristupa s ciljem uspostavljanja zadovoljavajuće kontrole nad bolešću i osiguravanja bolesniku optimalne kvalitete života, s ultimativnim ciljem produženja osjetno skraćenog životnog vijeka. U liječenju proširene bolesti osnovna terapija je sustavna onkološka terapija, koja se u pravilu primjenjuje kontinuirano doživotno, kako bi se bolest držala pod kontrolom. Izmjenjuju se terapijske linije, u ovisnosti o postignutom odgovoru na terapiju. U pravilu, sustavna onkološka terapija u metastatskoj (proširenoj) bolesti primjenjuje se dok traje odgovor na terapiju, dakle do pogoršanja (progresije bolesti) ili nepodnošljive toksičnosti terapije, odnosno želje bolesnika da s terapijom prestane. Uglavnom se uz jako proširenu bolest, javljaju i simptomi i pogoršanje općeg stanja te postupna (ali ponekad i nagla) disfunkcija organa i organskih sustava. S obzirom na to, vrlo je važno liječenju pristupiti sveobuhvatnim mjerama i aktivnog onkološkog liječenja, ali i simptomatske i suportivne terapije, kako bi se ovim bolesnicima osigurala optimalna skrb i produžilo čim više vrijeme prihvatljive kvalitete života i funkcioniranja te umanjile tegobe i komplikacije. 

Ciljani pristup liječenju metastatskog raka dojke

U liječenju hormonski ovisnog metastatskog karcinoma dojke osnovna terapija jest hormonska blokada. Danas se kao zlatni standard u prvolinijskom liječenju ovih bolesnika primjenjuje kombinacijska terapija hormonske blokade i CDK4/6 inhibitora, molekula inhibitora staničnog ciklusa. U daljim terapijskim linijama uglavnom se nastoji koristiti antihormonska terapija, u kombinaciji s ciljanim molekulama, ukoliko to daje rezultata. Kemoterapiju u liječenju hormonski ovisnih metastatskih karcinoma dojke koristimo uglavnom interventno, ukoliko se razvija akutno životno ugrožavajuće opterećenje bolešću i brza disfunkcija vitalnih organa. Ovakav pristup liječenju hormonski ovisne metastatske bolesti i dostupnost novih, modernih ciljanih lijekova, donio je revoluciju i značajno produženje života ovim bolesnicima, u odnosu na nekadašnje pristupe u liječenju i potvrdio kako je hormonski ovisna vrsta karcinoma dojke, ukoliko odgovarajuće liječena, najindolentnija i s najdužim očekivanim tijekom i preživljenjem. HER2 pozitivni metastatski rak dojke liječimo kombinacijama ciljane antiHER2 terapije i kemoterapije, odnosno antihormonske terapije (ukoliko je riječ o istovremeno i HER2 i hormonski pozitivnom karcinomu), a izmjenjuju se terapijske linije u ovisnosti o postignutom odgovoru na terapiju (zadovoljavajućoj kontroli bolesti). U pravilu, svaka sljedeća terapijska opcija u liječenju metastatske bolesti ima sve slabiji učinak u odnosu na prethodnu. Primjena ciljane antiHER2 terapije značajno je izmijenila tijek prirodno vrlo agresivne HER2 pozitivne bolesti i učinila ovu populaciju oboljelih, kroz proteklih dvadesetak godina kliničke primjene ovih lijekova, najduže živućom populacijom oboljelih od metastatskog raka dojke. Trostruko negativni metastatski karcinom dojke danas ostaje najtežom dijagnozom. Liječimo ga kombinacijom kemoterapije i imunoterapije ukoliko postoji imunosni biljeg, ili alternativno samom kemoterapijom, odnosno određenim novim vrstama kemoterapeutika, u kombinaciji s protutijelima. Bolesnice s prisutnom zametnom BRCA mutacijom (koja je ujedno i najčešća u ovoj vrsti bolesti) možemo liječiti i ciljanom terapijom peroralnim malim molekulama.  Primjenom opisanog suvremenog pristupa liječenju, prosječno preživljenje oboljelih od metastatskog hormonski ovisnog raka dojke u današnje vrijeme produženo je i preko pet godina, tik uz njih su i oboljeli od HER2 pozitivnog metastatskog raka dojke, s pedesetak mjeseci, dok je preživljenje oboljelih od metastatskog trostruko negativnog raka dojke danas još uvijek osjetno kraće. 

Fokus na prevenciju 

S obzirom da je prošireni rak dojke danas još uvijek neizlječiva bolest, liječenje budućnosti je usmjereno na kontroliranje bolesti u svrhu očuvanja kvalitete života i prihvatljivog funkcioniranja, smanjenje tegoba i rizika komplikacija, a ultimativno, svim ovim mjerama, i produženje preživljenja. To jasno ukazuje na važnost prethodno opisanih općih mjera prevencije i ranog otkrivanja bolesti, kako bi se bolest utvrdila u izlječivom stadiju, i kao takva uistinu i potpuno izliječila. Od iznimne je važnosti za svakog pojedinca ulaganje truda u vođenje čim zdravijeg stila života, uz ravnotežu tjelesnog, duhovnog i socijalnog, uz održavanje zdravih navika i podvrgavanje preporučenim preventivnim pregledima zdravstvenog stanja. Pojačanim ulaganjem truda i sredstava u te početne korake, prevenciju i rano otkrivanje, a potom i odgovarajuće liječenje ranog raka dojke, smanjuje se smrtnost od ove danas vrlo česte bolesti, koja ne kompromitira samo zdravlje zajednice, nego nosi i niz drugih pogubnih posljedica po opće funkcioniranje, napredak i blagostanje društva.  

BRCA, breast cancer gene; HER2, receptor humanog čimbenika rasta epitela; CDK4/6i ciklin ovisna kinaza 4,6; PARP, poli ADP-riboza polimeraze.

Tekst: Doc. dr. sc. Robert Šeparović, prim. dr. med. i dr. sc. Ana Tečić Vuger, dr. med., Zavod za internističku onkologiju, Klinika za tumore, KBC Sestre milosrdnice 

Literatura:

1)  Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022 Jan;72(1):7-33. doi: 10.3322/caac.21708. Epub 2022 Jan 12. PMID: 35020204.

2)  Hrvatski zavod za javno zdravstvo, Registar za rak Republike Hrvatske. Incidencija raka u Hrvatskoj 2019., Bilten 44, Zagreb, 2021.

3)  Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, Penault-Llorca F, Poortmans P, Rubio IT, Zackrisson S, Senkus E; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1194-1220. doi: 10.1093/annonc/mdz173. Erratum in: Ann Oncol. 2019 Oct 1;30(10):1674. Erratum in: Ann Oncol. 2021 Feb;32(2):284. PMID: 31161190.

4) Burstein HJ, Curigliano G, Thürlimann B, Weber WP, Poortmans P, Regan MM, Senn HJ, Winer EP, Gnant M; Panelists of the St Gallen Consensus Conference. Customizing local and systemic therapies for women with early breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for treatment of early breast cancer 2021. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1216-1235. doi: 10.1016/j.annonc.2021.06.023. Epub 2021 Jul 6. PMID: 34242744.

5)  Gennari A, André F, Barrios CH, Cortés J, de Azambuja E, DeMichele A, Dent R, Fenlon D, Gligorov J, Hurvitz SA, Im SA, Krug D, Kunz WG, Loi S, Penault-Llorca F, Ricke J, Robson M, Rugo HS, Saura C, Schmid P, Singer CF, Spanic T, Tolaney SM, Turner NC, Curigliano G, Loibl S, Paluch-Shimon S, Harbeck N; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1475-1495. doi: 10.1016/j.annonc.2021.09.019. Epub 2021 Oct 19. PMID: 34678411.

6)  Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, Curigliano G, Aapro MS, André F, Barrios CH, Bergh J, Bhattacharyya GS, Biganzoli L, Boyle F, Cardoso MJ, Carey LA, Cortés J, El Saghir NS, Elzayat M, Eniu A, Fallowfield L, Francis PA, Gelmon K, Gligorov J, Haidinger R, Harbeck N, Hu X, Kaufman B, Kaur R, Kiely BE, Kim SB, Lin NU, Mertz SA, Neciosup S, Offersen BV, Ohno S, Pagani O, Prat A, Penault-Llorca F, Rugo HS, Sledge GW, Thomssen C, Vorobiof DA, Wiseman T, Xu B, Norton L, Costa A, Winer EP. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1623-1649. doi: 10.1016/j.annonc.2020.09.010. Epub 2020 Sep 23. PMID: 32979513; PMCID: PMC7510449.

7)  https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419 

8)  Deluche E, Antoine A, Bachelot T, Lardy-Cleaud A, Dieras V, Brain E, Debled M, Jacot W, Mouret-Reynier MA, Goncalves A, Dalenc F, Patsouris A, Ferrero JM, Levy C, Lorgis V, Vanlemmens L, Lefeuvre-Plesse C, Mathoulin-Pelissier S, Petit T, Uwer L, Jouannaud C, Leheurteur M, Lacroix-Triki M, Courtinard C, Perol D, Robain M, Delaloge S. Contemporary outcomes of metastatic breast cancer among 22,000 women from the multicentre ESME cohort 2008-2016. Eur J Cancer. 2020 Apr;129:60-70. doi: 10.1016/j.ejca.2020.01.016. Epub 2020 Mar 2. PMID: 32135312.

Članak sponzorira Novartis Hrvatska d.o.o., Radnička cesta 37b, 10 000 Zagreb, tel. 01 6274 200, fax. 01 6274 255, novartis.hrvatska@novartis.com

ONC - DM18 - 14/11/2022 - HR2211144811